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了解一下生物可降解支架知识!我国首个生物可降解支架获批上市

归档日期:06-06       文本归类:知识相容性      文章编辑:爱尚语录

  近日,国家药品监督管理局经审查,批准了乐普(北京)医疗器械股份有限公司研制的创新产品“生物可吸收冠状动脉雷帕霉素洗脱支架系统”的注册。

  该产品由支架和输送系统组成。其中支架的基体及药物载体涂层分别由可吸收材料左旋聚乳酸(PLLA)和外消旋聚乳酸(PDLLA)制成,支架基体和涂层可在体内逐步生物降解和吸收,无永久性支架留存患者体内。

  该产品为国内首个用于治疗原发冠状动脉粥样硬化患者的血管内狭窄的生物可吸收支架,将丰富冠心病患者的临床治疗选择。

  与传统的永久性金属支架相比,生物可降解支架由生物可降解或可吸收的材料制成,具有良好的组织相容性和生物降解性,在血管狭窄部位植入可降解支架后,既可以在前期有效的扩张血管,又可被逐渐降解,降解产物可通过代谢排除体外或被人体吸收利用而不影响远期血管功能。

  现有的可降解支架主要包括金属类可降解支架(包括镁合金金属支架和可降解铁金属支架)和高分子聚合物类可降解支架(包括聚乳酸、聚酸酐、聚碳酸酯等,其中以左旋聚乳酸(PLLA)为主)。

  镁合金支架(AMS)通常由97%的镁金属和7%的其他金属按质量比制成,与传统的金属支架相似,镁合金支架可以提供足够的径向支撑力,植入后不容易发生早期弹性回缩。相对于高分子聚合物支架来说,镁金属支架更细,并有良好的延展性,不会因为扩张而导致支架断裂。而且,镁合金支架具有良好的组织相容性,植入后支架血管内皮化迅速,降解过程中产生负电位,可以抑制血栓形成,降解产物为无机盐,只会引起微弱的炎症反应,支架完全降解后,可以恢复原有的血管功能。

  第1代可降解AMS-1实验结果并不令人满意,通过提炼合金,第2代镁合金支架降解速率减慢至原来的2~3倍,并且支架骨架比第1代约细30%。随后出现了加入聚乳酸共乙醇酸(PLGA)聚合物,并在表面进行紫杉醇涂层处理的第一代药物涂层可降解镁合金支架(DREAMS-1)。第二代DREAMS(DREAMS-2)以聚乳酸聚合物为载体,用西罗莫司作为抗增殖药物涂层,支架骨架150 μm。目前DREAMS-2正处于试验验证阶段。

  报告预计,2017-2024年全球医疗器械销售额平均增长5.6%,2024年将达到5945亿美元。体外诊断市场规模依然占据榜首位置,2024年销售额将达到796亿美元,占医疗器械总销售额的13.4%;神经学领域增长最快,2024年销售额将达到158亿美元;增长率最低的是诊断影像以及整形外科领域,预计至2024年增长率约为3.7%。

  高分子聚合物可降解支架以左旋聚乳酸(PLLA)聚合物支架为主。PLLA是具有热塑性的脂肪族聚合体,可以通过自身的催化水解作用降解为乳酸,最后进入三羧酸循环代谢为水和二氧化碳。PLLA通过结合半晶体聚合物来提高径向支撑力强度,结合无定形聚合物使涂层药物在预定的时间内均匀分散并能使支架均匀降解。降解过程的持续时间一般为2~4年不等。

  与常规的金属支架相比,理论上PLLA需要是金属支架的2.4倍粗才能提供与其相同的径向支撑力。Abbott支架的弹性回缩率为16.6%,足以证明其径向支撑力不足的事实。

  Igaki-Tamai支架是由PLLA制成的第一种应用于人体进行临床评估的非药物涂层的生物可降解支架,支架骨架170 μm。临床随访发现,该支架在36个月内完全降解。Igaki-Tamai支架具有热塑性,它需要一个8F鞘输送到到特定位置,采用球囊扩张,造影加热至80 ℃,随后在自身体温的作用下,在30min内发生自体膨胀。据悉, Nishio等采用Igaki-Tamai支架治疗了50例患者(病变数为63处,应用了83个支架),随访10年后发现:PLLA支架在3年内完全吸收。10年后TLR率为28%。

  Igaki-Tamai支架在6个月时有34%的最大管腔直径损失,但在随后的3年内有21%的扩增。血管内超声最大管腔面积的评估为5.44 mm2,支架植入病变节段血管6个月后,管腔面积减少至3.64 mm2,在随后的3年内又增长至5.18 mm2。这些数据说明后期支架完全降解吸收后血管得以良好重塑。尽管得到了这些可喜的成果,而且通过添加一种抗增殖药物后可能会进一步减少TLR,但是考虑到要在冠脉内使用高温造影剂,使得这个支架并没有成为主流。

  Abbott支架是目前研究最广泛的可降解药物涂层支架。第1代Abbott支架(BVS 1.0)由PLLA聚合物制成,支架骨架厚度约150 μm,并用依维莫司作表面涂层。一个由30个患者组成的多中心人体试验评估BVS 1.0(单个3.0 mm× 12.0 mm或3.0 mm×18.0 mm支架)在有心绞痛症状或无症状缺血的冠脉内应用的效果,随访发现6个月时支架覆盖血管节段的晚期管径丢失达0.44 mm(11.8%),支架植入后弹性回缩明显,证明了该支架的径向支撑力不足的缺点。随访五年的总MACE率为3.4%(包括前6个月内出现的一例单纯性无Q波心肌梗死)。

  第2代Abbott支架(BVS 1.1)在BVS 1.0的基础上进行相应设计改变,使其提高径向支撑力和增加支架覆盖面积,使递送系统更容易操纵,并可在室温下贮存。

  Reva支架是酪氨酸衍生的聚碳酸酯聚合物支架,并注入不透射线的碘来做标记物。它是一种球囊扩张支架,充分扩张后可覆盖动脉壁的55%。Pollman等初次应用于人体的临床试验报道了该支架的高临床事件发生率:TLR 67%。这主要是由于支架在血管内扩张不充分所致。

  因此,Reva支架又被重新设计产生了具有更高强度的聚合物,西罗莫司表面涂层和新型的滑动和螺旋锁定的新一代ReZolve支架。这种新型支架于2011年12月开始进行临床评估:100%的临床手术成功率,在3个月时0例MACE事件。但是,该支架的鞘装递送机制限制了它在小血管和曲率较大血管中的应用35。随后又出现了全新的ReZolve 2支架(6F),无鞘递送系统,并且加强了聚合物本身,使径向支撑力增加30%。ReZolve 2支架在RESTORE II的全球多中心试验(开始招募于2013年)中开始使用。

  IDEAL支架由聚乳酸硬石膏和水杨酸癸二酸水杨酸三聚体的聚合物主链提供机械支撑力,水杨酸-己二酸水杨酸三聚体作为载体与西罗莫司涂层。动物研究中发现水杨酸的附加涂层可以减少炎症反应36。这一点可能胜过常规的聚合物。Jabara等在Whisper试验(n=11)中证实了第1代IDEAL支架的安全性:无早期弹性回缩。但是,可能因为西罗莫司药物剂量不足,药物释放持续时间太短,导致支架覆盖节段血管有显著的内膜增长。

  第2代IDEAL支架提高的支架涂层药物的剂量,减慢的药物释放速度,并使其有更好的兼容性。该支架的具体的临床数据还在试验中。

  但是,可降解支架的降解时间缺乏一个确切的标准。如果降解时间过短,可能会发生弹性回缩,造成在狭窄的概率就会大大增加。若降解时间过长,支架内可能内膜增生过度,发生支架内血栓可能性也会增大。经药物涂层后的可降解支架,可以抑制内膜增生,但是药物的释放速度及持续时间跟支架的降解速度仍需寻找一个平衡点。否则可降解支架的推广仍可能受到限制。

  可降解支架完全吸收后,相对于永久性金属支架来讲,消除了对血管壁的持续性刺激,是否能真正恢复血管完整性以及血管舒缩功能,以及是否允许多次支架植入治疗,也将是接下来研究的方向之一。

  另外,可降解支架植入后定位可能也是一个问题,因为可降解聚合物支架是透X线的,没有明确的标记物,对支架的定位带来困难,给术后的影像学随访也带来不便。加入标记物后的存在时间,会不会对支架稳定性带来影响需要进一步验证。

  随着科学技术的发展,这些问题将会被妥善解决,使得可降解支架在血管介入治疗方面会有更大的舞台。

  药物分子的化学稳定性是一个非常值得关注的问题,因为它会影响药物产品的安全性和有效性。了解分子的稳定性有助于选择合适的配方和包装,并提供合适的贮存条件及有效期。强制降解试验是在比加速试验条件更剧烈的条件下研究药物的降解途径与降解产物,从而确定分子的化学稳定性的方法。ICH指导原则指出,强制降解试验旨在识别可能的降解产物,建立降解途径,明确分子的化学稳定性,并验证所选择的稳定性指示方法(1)。但是这些指导原则只是概括性的论述,并没有提供具体操作的细节。

  新药申报中要求提交长期试验(12个月),加速试验(6个月)或中间条件(6个月)的稳定性数据,因此对降解杂质的分离、鉴定、定量研究所需的时间会很长。强制降解试验在很短的时间,如几周内就可以产生降解杂质,有助于杂质的研究。强制降解试验可以用来开发用于加速长期试验的稳定性指示方法,本文对强制降解试验的设计及其在开发稳定性指示方法方面的应用,提出了一些重要建议,值得借鉴和思考。

  在新药和仿制药研发中了解何时进行降解试验是很重要的。FDA建议在phase III阶段进行降解试验。对于API,应进行不同pH溶液、氧气和光照、高温高湿条件下的降解试验。采用一批样品进行,结果在年报中进行提交(4)。然而,在preclinical phase或phase I阶段非常鼓励对API进行降解试验研究,目的是有足够的时间来确定降解产物、结构确证、优化降解条件。一个早期的降解研究对于API生产工艺的改进以及选择恰当的稳定性指示方法也具有一定意义(5,6)。

  4.降解多大程度才合适呢?降解多少才合适这一问题在药学研究人员中是一个经常讨论的问题。在色谱分析方法中一般认为降解5%-20%是合理的,对于分析方法验证来说降解10%为最优(7,8)。有些科学家认为对于含量下限为90%的小分子药物来讲10%的降解程度是最佳的。有其他科学家建议可在API中加入降解杂质在制剂的稳定性考察过程中监控其稳定性(2)。没必要强求强制降解试验一定要产生降解产物。如果在加速稳定性方案中的降解条件下API或制剂没有降解,那么降解研究可以终止(11)。这说明产品具有良好的稳定性。过度降解可能导致二级降解产物,而这在产品的储存期间可能并不会产生(12)。由于制剂中的辅料和主药浓度与API不同,因此制剂的产生降解杂质的方案可能与API是不同的。推荐在溶液中进行最长为14d的降解试验(氧化降解试验最长24h),为方法开发提供降解样品(13)。5.如何设计降解条件(策略)?

  降解条件的选择应与产品在正常生产条件、贮藏、使用条件相关,因药而异(9)。对于API和制剂,通常的降解方案如下流程图所示:

  降解条件最少应包括酸碱水解、热、氧化、光照(5,14-16)、还可能有冻融循环等(10)。指导原则中没有pH、温度、氧化剂的特别规定。光降解试验的设计是根据ICHQ1B中的光源应包括可见光和紫外光(UV,320-100nm)(11)。最初目标是找到使API产生大约10%降解的条件。降解试验中最常用的降解条件见表1(17)。

  一些科学家发现开始时使用80℃条件或更高条件在短时间(2,5,8,24h等)多个时间点测定降解率是很实用的(18),主要降解杂质和次级降解杂质会通过早期时间的检测进行区分开来,有助于更好的理解降解途径。还有一种方法是使用API按表1中的条件开始降解,然后根据情况增加或降低条件来获得足够的降解。与剧烈条件和短时间方法相比,这种降解策略较好,理由是:

  (ii)当使用高浓度反应试剂,如酸、碱等,在进行HPLC 分析时,样品可能需要中和或稀释。

  这些原因说明,降解时应尽可能采用正常条件进行(19)。当处方或方法发生变更时,应重新进行降解试验,因为这些变更可能导致新的降解杂质出现。

  降解试验中采用何种浓度?目前指导原则中没有规定。文献推荐采用1mg/ml作为起始研究浓度(20),这通常可以获得很小的降解杂质。有些降解研究建议在最终处方浓度下进行(19),如aminopenicillins 和aminocephalosporins在最终商业处方中浓度很高,会产生一系列的聚合物杂质(21)。

  水解是在较宽pH范围内进行的一个最常见的化学降解反应,包括化合物与水的反应。酸和碱的水解反应涉及分子中基团的离子化。酸碱降解包括药物与酸或碱接触后产生主要降解杂质。酸或碱的种类和浓度的选择取决于药物的稳定性。一般选择盐酸或硫酸(0.1-1M)为酸水解和氢氧化钠或氢氧化钾(0.1-1M)作为碱水解的条件(20,22)。如果化合物难溶于水,可加入其他助溶剂使其在盐酸或氢氧化钠溶液中溶解。助溶剂的选择应基于药物的结构。降解试验一般从室温开始,如果没有降解,则提高温度为50-70℃。降解不应超过7d。降解样品用适当的酸、碱或缓冲液中和,以避免进一步发生降解。

  过氧化氢被广泛用于药物的氧化降解研究中,但其他氧化剂如金属离子、氧气和自由基引发剂(azobisisobutyronitrile,AIBN,偶氮二异丁腈)也可以使用。氧化剂的种类、浓度、氧化条件的选择取决于药物本身。文献报道样品采用0.1-3%过氧化氢溶液在中性pH条件、室温下放置7d或者最大产生20%的降解可能会生产相关降解杂质(22)。药物的氧化降解涉及电子转移机理,形成阴离子和阳离子。胺、硫化物和苯酚易受电子转移氧化产生N -氧化物、羟胺、砜和亚砜(23)。不稳定氢如苄基碳、烯丙基碳、和叔碳或α-位氢原子容易氧化形成氢过氧化物、羟基或酮(24,25)。

  药物的光降解试验应证明对光不会发生变化。光降解试验应将药物置于UV或荧光条件下产生主要降解杂质。推荐条件见ICH指导原则(11)。原料或固体/液体制剂应采用1.2 million lx h和200Wh/m2的光进行研究。通常采用300-800nm波长进行光降解(26, 27)。最大光照强度为6 million lx h(25)。光降解可通过自由基机制诱导产生光氧化。羰基、硝基芳烃、N-氧化物、烯烃、芳基氯化物、弱C–H和O–H键、硫化物和多烯可能产生药物的光敏性(28)。

  热降解(例如,干热和湿热)应该在比ICH Q1A规定的加速条件更剧烈的情况下进行。固态的原料和制剂样品应该在干热和湿热的条件下进行研究;而液体制剂应在干热条件下进行研究。研究应该在较高温度较短时间下进行(22)。温度对热降解的影响可以通过Arrhenius方程进行表示。

  其中,k为速率常数,A为频率因子,Ea为表观活化能,R为摩尔气体常数(1.987 cal/deg mole),T为热力学温度(25,29,30)。热降解研究在40℃-80℃条件下进行。

  稳定性指示方法(SIM)是用来对制剂中API的降解进行定量测定的方法。在FDA指导原则中SIM是一个定量分析方法,可以用来检测药物和制剂随时间变化的稳定性情况。SIM在检测API时,不应受到降解产物、杂质和辅料的干扰(14)。降解试验是用来研究SIM方法的专属性的。开发一个SIM可以用于处方前研究、稳定性研究、贮藏条件开发。Bakshi和Singh(19)讨论了开发SIM方法的关键问题。Dolan(31)对稳定性指示含量方法进行了讨论并提出了建议。Smela(32)从法规角度讨论了SIM。反相HPLC法广泛用于杂质的分离和定量,通常与UV检测器联用(29)。以下是采用HPLC开发满足法规要求的SIM方法的步骤:

  开发SIM方法时,API的降解条件应比加速试验剧烈,包括水解、氧化、光照、热条件。API进行固体和液体条件下的降解是为了真实贮藏条件下可能产生的降解杂质(33)。

  在方法开发前,应了解药物的理化性质,如pKa,logP,溶解度,最大吸收,为HPLC方法的开发奠定基础。logP和溶解度有助于选择流动相和溶剂,而pKa有助于确定流动相的pH值(19)。

  分离样品时首选反相色谱柱,不同比例的甲醇、水、乙腈可以作为初始条件进行分离研究。选择甲醇还是乙腈,应基于分析物的溶解度。开始时水-有机相比例可以为50:50,可加入适当的调节剂来获得好的分离度。如果想获得好的分离度与峰对称性可以加入缓冲液。如果方法用于进行LC-MS,流动相缓冲液应是MS兼容的,如三氟乙酸或甲酸铵。色谱柱温度的变化可影响方法选择的变化,这是因为分析物对温度变化的反应不同。30-40℃的柱温适合产生好的分离重现性(34)。最好是药物色谱峰在色谱图中晚出,这样可能使所有的降解产物分离,但在药物色谱峰后也应运行足够长的时间来保证药物色谱峰后的降解杂质能够充分洗脱出来(19)。

  在方法开发中有时会出现药物色谱峰中藏着一个杂质峰或降解物峰与药物一起洗脱下来的情况。这时需要峰纯度的检测来确定方法的专属性。采用PDA检测器可以在线分析,PDA提供峰光谱是否同质的信息,但是不能用于与药物具有相同UV光谱的降解杂质分析。直接方法包括改变色谱条件中的流动相比例、色谱柱等,来改善分离。调整色谱条件后再进行光谱比较。如果降解物峰和药物峰面积的百分比一样,可以认为药物峰是同质的(35)。与药物共洗脱出的降解产物如果加速试验和长期试验中不产生是可以接受的(1)。方法可以通过调节流速、进样体积、色谱柱类型、流动相比例进行邻近色谱峰的优化。

  开发的SIM方法应根据USP/ICH指导原则进行线性、准确度、精密度、专属性、定量限、检测限、耐用性和耐受性的验证。应该能够分离、识别、定量鉴定限(通常为0.1%)以上的杂质(36,37)。如果方法验证不符合要求,应进行调整和重新验证(35)。

  SIM方法的选择因产品而异,包括很多方法,如电泳、HPLC、peptide mapping(39)等方法。选择的方法应足够敏感,可以检出较低水平的杂质(如0.05%),且峰响应值应在检测器的线性范围内。分析方法应检测出所有在正式稳定性试验中产生的杂质(40,41)。LC-MS或LC-NMR法可以用来鉴定降解产物。采用这些方法可以更好的对基因毒性杂质进行研究和严格控制(36,39-43)。需要注意的是,在正式的稳定性研究中超过鉴定限以上的杂质需要进行结构确证(40)。

  有很多新的分析技术可以用来进行SIM方法的开发(44)。在API和制剂的检测、药物开发、降解试验、正式稳定性研究中,未知杂质可以通过各种技术进行分离和分析,如RP-HPLC、TLC、GC、CE、CEC、SFC。HPLC-DAD、LC-MS、LC-NMR、GC-MS可以用来对未分离的降解物进行研究。HPLC-DAD、LC-MS可以用来比较相对保留时间、UV光谱、质谱(MS/MS或MSN)(29)。Singh和Rehman讨论了联用技术在降解物和杂质分离方面的应用(45)。

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